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              案例與資料

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              基于結構的虛擬篩選和分子動力學模擬從中藥中篩選強效氯離子通道蛋白1抑制劑
              日期: 2019-09-26 19:10 瀏覽: 2207

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              IF:2.2

              研究思路:靶點結構分析,中藥(TCM)數據庫虛擬篩選,Top30 分子動力學模擬,Top6 hits 結合模式分析。

              背景

              胞內氯離子通道蛋白l? (CLICl)在多種惡性腫瘤中如肺癌、宮頸癌、肝癌、乳腺癌、結腸癌、胃癌和膽囊癌中均有不同程度的高表達。有研究證實 CLICl 與惡性腫瘤的化學藥物治療和放射治療的抵抗有明顯的相關性。CLICl 有可能成為癌癥診斷治療和預后監測的腫瘤標記物或藥物治療、基因干預的靶分子,在臨床實踐中發揮作用。

              目的

              利用基于結構的虛擬篩選和分子動力學模擬的方法,TCM數據庫中鑒定天然產物,作為有效的CLICl抑制劑。

              方法

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              TCM數據庫過濾:類藥性五原則、PAINS分析假陽性化合物(Lipinski rules of

              five and PAINS assay)。

              虛擬篩選:基于docking score 選擇Top 5000的小分子,基于X-Score選擇Top 500的小分子。

              分子動力學模擬:選擇Top 30的小分子。

              潛在候選分子的結合模式分析:Top 6個小分子

              研究成果

              ?

              Top30的分子的動力學模型的RMSD圖(IAA-94為已知抑制劑)中可以看出,從1 ns開始,整個體系已經基本平衡,RMSD穩定在0.5-2.0?附近,說明這些模型都具有很高的穩定性和有效性。

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              Top 30 hitsCLIC15 ns分子動力學模擬中的RMSD

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              Top 30 hitsCLIC1結合位點在5 ns分子動力學模擬中的RMSD

              ?

              采用MMPBSA方法計算Top 30 hits與CLIC1的結合能,發現Top 6 hits 具有更大的結合自由能,說明這它們可能是是潛在的CLIC1抑制劑。

              ?

              對六種潛在候選小分子的結合模式進行分析,化合物16a)由疏水氨基酸組成,包括Cys-24、IL-176、Leu-221、Ala-222Tyr-223?;衔?span style='font-size: 16px; font-family: "Times New Roman", "serif";'>22b)可與ASN-23Glu-225形成兩個氫鍵,同時它還被疏水性氨基酸(Cys-24、Leu-221Val-226)包圍?;衔?span style='font-size: 16px; font-family: "Times New Roman", "serif";'>20和14也可與殘基ASN-23形成氫鍵(c、d),他們被ser-16,Gly-22,cys-24,thr-48,phe-111,ile-176,leu-221,ala-222,Tyr-223val-226包圍。范德華相互作用是化合物2 24 CLIC1 (cys-24 ,phe-26 ,phe-111 ,ala-222 ,tyr-223 val-226) 的疏水氨基酸結合的主要貢獻 (e、f) 。通過分析圖中的六種配體蛋白結合模式,我們可以得出結論:氫鍵和范德華力在蛋白質和小分子相互作用中起著關鍵作用。所有這些結合模式的分析結果與結合能結果是一致的。因此,我們提出了6個中藥化合物可作為進一步研究藥物開發過程中的CLIC1蛋白潛在抑制劑。

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              6種化合物與CLIC1結合模式圖

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